Kompleks tuberozne skleroze

Idi na:

Pregled

Kompleks tuberozne skleroze (KTS) rijedak je, genski uvjetovan i cjeloživotan multisistemski poremećaj. Obilježen je razvojem dobroćudnih izraslina, hamartoma i drugih promjena u različitim organima, najčešće u mozgu, koži, bubrezima, srcu, plućima i očima.

Naziv bolesti potječe od karakterističnih promjena u mozgu koje se nazivaju kortikalni tuberi. Riječ „tuberozna” odnosi se na njihov izgled, dok „skleroza” opisuje njihovu čvršću strukturu. Kortikalni tuberi nisu zloćudni tumori, ali mogu poremetiti organizaciju moždanih mreža i biti povezani s epileptičkim napadajima, razvojnim teškoćama i neuropsihijatrijskim obilježjima.

Klinička slika vrlo je različita. Neke osobe imaju epilepsiju, razvojne i druge teškoće od najranije dobi, dok druge imaju blaže promjene koje se otkriju slučajno tijekom pregleda kože, srca, bubrega ili mozga. Čak i članovi iste obitelji s istom genskom promjenom mogu imati potpuno različite simptome i potrebe za liječenjem.

KTS nije samo bolest tumora niti samo epilepsija. Osim napadaja i promjena u mozgu, može utjecati na razvoj, učenje, ponašanje, mentalno zdravlje, kožu, bubrežnu funkciju, krvni tlak, srce, disanje, vid, zube i svakodnevni život cijele obitelji. Više od 90% osoba tijekom života ima barem jednu teškoću koja pripada skupini neuropsihijatrijskih obilježja povezanih s KTS-om, poznatih pod nazivom TAND (eng. TSC-associated neuropsychiatric disorders).

Bolest se ponekad prepozna prije rođenja kada ultrazvuk ili fetalni MR pokažu tumore srčanog mišića tj. rabdomiome. Kod druge djece prvi znak mogu biti svjetlije mrlje na koži ili epileptički napadaji. Kod odrasle osobe dijagnoza se može postaviti nakon pronalaska promjena u bubrezima, plućima ili koži, čak i ako ranije nije imala epilepsiju.

KTS zahtijeva cjeloživotno i koordinirano praćenje. Nove promjene mogu se pojaviti i kada osoba nema nikakve simptome, pa je redovita kontrola važna i kod blažih oblika bolesti. Rano prepoznavanje epilepsije, rasta benignih izraslina i neuropsihijatrijskih teškoća omogućuje pravodobno liječenje i smanjuje rizik trajnih komplikacija.

Uzrok kompleksa tuberozne skleroze

Kompleks tuberozne skleroze uzrokovan je patogenom promjenom u jednom od dvaju gena: TSC1 ili TSC2.

Gen TSC1 nalazi se na kromosomu 9 i nosi uputu za stvaranje proteina hamartina. Gen TSC2 nalazi se na kromosomu 16 i nosi uputu za stvaranje proteina tuberina. Hamartin i tuberin zajedno stvaraju proteinski kompleks koji pomaže regulirati rast, dijeljenje i veličinu stanica.

Jedna od njegovih najvažnijih funkcija jest kočenje signalnog puta koji se naziva mTOR. Taj put u normalnim okolnostima omogućuje stanicama da rastu i stvaraju nove proteine kada je to potrebno. Kada hamartin ili tuberin ne funkcioniraju pravilno, mTOR može ostati pretjerano aktivan. Stanice tada mogu nekontrolirano rasti i stvarati hamartome, tumore i druge promjene karakteristične za KTS. Taj mehanizam objašnjava i zašto se u liječenju nekih simptoma KTS-a koriste lijekovi koji koče mTOR, poput everolimusa.

Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Međutim, tek približno jedna trećina osoba promjenu je nasljedila od roditelja. Roditelj može imati jasno izražene simptome, ali može imati i vrlo blag oblik bolesti koji ranije nije prepoznat. Ako osoba ima patogenu promjenu u genu TSC1 ili TSC2, svako njezino dijete ima 50% mogućnosti naslijediti tu promjenu.

Približno dvije trećine osoba s KTS-om ima promjenu koja je nastala de novo, odnosno prvi put kod njih. U tom slučaju, bolest nije nasljeđena od roditelja i roditelji nisu učinili ništa što je uzrokovalo bolest. KTS nije posljedica prehrane, cijepljenja, lijekova, ponašanja u trudnoći ili postupaka tijekom poroda.

Među osobama kod kojih je genska promjena pronađena, promjene u genu TSC2 češće su od promjena u genu TSC1. Približno tri četvrtine potvrđenih promjena nalazi se u genu TSC2, a oko jedne četvrtine u genu TSC1. Promjene u TSC2 u prosjeku su češće povezane s ranijim i izraženijim manifestacijama, uključujući epilepsiju, razvojne teškoće i promjene na bubrezima. Ipak, to nije apsolutno pravilo i samo na temelju gena nije moguće sigurno predvidjeti klinički tijek bolesti u pojedine osobe.

Kod manjeg broja osoba prisutan je mozaicizam. To znači da genska promjena nije prisutna u svim stanicama tijela ili nije u svima prisutna u jednakom udjelu. Mozaicizam može biti povezan s blažom ili neobičnom kliničkom slikom, ali može uzrokovati i značajne zdravstvene teškoće.

Negativan genetski nalaz zato ne isključuje potpuno KTS kod osobe koja ispunjava kliničke dijagnostičke kriterije.

Kod vrlo malog broja osoba prisutna je delecija koja istodobno zahvaća gene TSC2 i PKD1 jer se nalaze vrlo blizu jedan drugome na kromosomu 16. Takav poremećaj naziva se sindrom kontinuirane delecije TSC2/PKD1 i može uz KTS uzrokovati ranu, izraženu policističnu bolest bubrega.

Za nastanak pojedinih tumora i hamartoma često je potreban dodatni događaj u određenoj stanici, odnosno gubitak funkcije i preostale zdrave kopije gena. Zato se promjene mogu pojaviti samo u nekim organima i rasti različitom brzinom tijekom života.

Važno je znati:

  • patogena ili vjerojatno patogena promjena u genu TSC1 ili TSC2 dovoljna je za molekularnu potvrdu dijagnoze,
  • promjena nejasnog značenja sama po sebi ne potvrđuje niti isključuje KTS,
  • testiranje treba obuhvatiti sekvenciranje te analizu većih delecija i dupliciranja obaju gena,
  • negativan nalaz iz krvi ne isključuje mozaicizam,
  • ista genska promjena može kod različitih osoba uzrokovati vrlo različitu kliničku sliku,
  • nakon potvrđene dijagnoze obitelji treba ponuditi genetsko savjetovanje.

Učestalost pojave kompleksa tuberozne skleroze

Kompleks tuberozne skleroze rijetka je bolest. Procjenjuje se da se pojavljuje kod približno jednog djeteta na 6.000 do 10.000 živorođene djece. Pojedina istraživanja navode pojavnost i do približno jednog djeteta na 5.800 rođenih.

KTS se pojavljuje podjenako kod djevojčica i dječaka te u svim etničkim i geografskim skupinama.

Stvarna učestalost vjerojatno je nešto veća od službenih procjena. Osobe s blagim kožnim promjenama, malim bubrežnim promjenama ili bez epilepsije mogu godinama ostati neprepoznate. Ponekad se dijagnoza prvo postavi djetetu, a zatim se pregledom roditelja otkriju znakovi ranije neprepoznatog KTS-a.

Rijetkost bolesti i velika raznolikost simptoma mogu dovesti do odgođene dijagnoze. Jedna osoba može imati tešku epilepsiju i značajne razvojne teškoće, dok druga s istom bolešću može završiti školovanje, raditi i živjeti samostalno uz redovite medicinske kontrole.

Dob pojave simptoma kompleksa tuberozne skleroze

Kompleks tuberozne skleroze prisutan je od začeća, ali se njegove manifestacije pojavljuju u različitim životnim razdobljima.

Najraniji znakovi mogu se otkriti tijekom trudnoće. Srčani rabdomiomi mogu se vidjeti na prenatalnom ultrazvuku ili fetalnom MR-u, najčešće u drugoj polovini trudnoće. Jedan srčani rabdomiom može imati i druge uzroke, ali više rabdomioma snažno povećava sumnju na KTS.

Srčani rabdomiomi najčešće su najveći prije rođenja i tijekom dojenačke dobi, a zatim se kod mnoge djece postupno smanjuju.

Hipomelanotične makule, odnosno svjetlije mrlje na koži, mogu biti prisutne već pri rođenju ili postati vidljive tijekom prvih mjeseci života.

Kod osoba svjetlije puti promjene se ponekad teško uočavaju prostim okom i potreban je dermatološki pregled Woodovom lampom.

Epileptički napadaji najčešće počinju u dojenačkoj ili ranoj dječjoj dobi. Više od 80% osoba s KTS-om tijekom života razvije epilepsiju, a do tri četvrtine oboljelih prve napadaje ima prije navršene druge godine života.

Promjene na koži mijenjaju se s dobi. Hipomelanotične makule često su najraniji kožni znak. Angiofibromi lica obično postaju vidljiviji tijekom djetinjstva, osobito nakon četvrte ili pete godine, dok se fibromi uz nokte češće pojavljuju u adolescenciji i odrasloj dobi.

Srčani rabdomiomi najčešće su najveći prije rođenja i tijekom dojenačke dobi, a zatim se kod mnoge djece postupno smanjuju.

Promjene na bubrezima mogu postojati u djetinjstvu, ali se broj i veličina angiomiolipoma često povećavaju s dobi. Plućna limfangioleiomiomatoza (LAM) uglavnom se pojavljuje nakon puberteta i najčešće zahvaća žene.

KTS nije bolest čija se sva obilježja moraju vidjeti u djetinjstvu. Dijete koje u početku ima samo srčani rabdomiom ili kožne promjene može kasnije razviti epilepsiju, promjene na bubrezima ili druga obilježja. Zato je dugoročno i cjelovito praćenje potrebno čak i kada osoba trenutačno nema simptome.

Dijagnosticiranje kompleksa tuberozne skleroze

Dijagnoza kompleksa tuberozne skleroze može se postaviti genetskim testiranjem ili na temelju jasno definiranih kliničkih kriterija.

Molekularna dijagnoza potvrđuje se pronalaskom patogene ili vjerojatno patogene promjene u genu TSC1 ili TSC2. Budući da se pojedina klinička obilježja mogu razviti tek s dobi, potvrđena patogena genska promjena dovoljna je za postavljanje dijagnoze i početak odgovarajućeg praćenja, čak i kada osoba još nema više vidljivih manifestacija.

Klinički dijagnostički kriteriji podijeljeni su na velika i mala obilježja.

Velika obilježja uključuju:

  • hipomelanotične makule (3 ili više, promjera ≥ 5 mm),
  • angiofibrome (3 ili više) ili fibrotične plakove na licu, vlasištu ili vratu,
  • fibrome uz nokte (2 ili više),
  • šagrenske mrlje,
  • višestruke retinalne hamartome,
  • kortikalne displazije (kortikalni tuberi i/ili radijalne migracijske linije),
  • subependimalne čvoriće (2 ili više),
  • subependimalni astrocitom divovskih stanica (SEGA),
  • limfangioleiomiomatozu (LAM),
  • angiomiolipome (više od 2).

Mala obilježja uključuju:

  • “confetti” lezije kože,
  • udubine u zubnoj caklini (više od 3),
  • intraoralne fibrome (2 ili više),
  • ahromatske promjene mrežnice,
  • nebubrežni hamartom,
  • sklerotične koštane lezije.

Sigurna klinička dijagnoza postavlja se kada osoba ima dva velika obilježja ili jedno veliko i najmanje dva mala obilježja. Jedno veliko ili najmanje dva mala obilježja upućuju na mogući KTS i zahtijevaju daljnju obradu i praćenje.

Sama kombinacija plućne limfangioleiomiomatoze i bubrežnih angiomiolipoma, bez drugih obilježja, nije dovoljna za sigurnu kliničku dijagnozu jer se ta kombinacija može pojaviti i izvan KTS-a.

Pregledi nakon postavljanja dijagnoze

Nakon postavljanja ili ozbiljne sumnje na dijagnozu potrebno je utvrditi koja su organska područja zahvaćena. Početna obrada najčešće obuhvaća:

  • detaljan pregled kože,
  • MR mozga radi traženja kortikalnih tubera, subependimalnih čvorića i SEGA-e,
  • neurološki pregled i EEG u budnosti i spavanju,
  • procjenu razvoja i TAND obilježja,
  • Ultrazvuk (UZV), a prema potrebi i MR trbuha radi pregleda bubrega i drugih organa,
  • mjerenje krvnog tlaka i procjenu bubrežne funkcije,
  • ultrazvuk srca u djece i EKG u svim dobnim skupinama,
  • oftalmološki pregled,
  • pregled zuba i usne šupljine,
  • procjenu pluća kod odraslih, osobito žena.

Epilepsija kod kompleksa tuberozne skleroze

Epilepsija je jedno od najčešćih neuroloških obilježja KTS-a. Više od 80% osoba tijekom života ima epileptičke napadaje, a kod približno dvije trećine epilepsija postaje refraktarna, odnosno ne može se dovoljno kontrolirati odgovarajuće odabranim lijekovima.

Napadaji najčešće počinju u prve dvije godine života. Vrlo rani početak, epileptički spazmi i dugotrajno nekontrolirana epilepsija povezani su s većim rizikom razvojnih, kognitivnih i neuropsihijatrijskih teškoća. To ne znači da su napadaji jedini uzrok tih teškoća, ali njihovo rano prepoznavanje i zaustavljanje može poboljšati djetetov razvoj.

Kod KTS-a mogu se pojaviti različite vrste napadaja uključujući: žarišne napadaje s očuvanom ili poremećenom sviješću, žarišne napadaje s prelaskom u bilateralne tonično-klonične napadaje, epileptičke spazme, tonične napadaje, atonične napadaje, mioklonične napadaje, generalizirane tonično-klonične napadaje, apsans-napadaje te serije napadaja i epileptičke statuse.

Kod dijela osoba s KTS-om epileptički napadaji ostaju prisutni unatoč kombinaciji više lijekova.

Učestalost napadaja kao i njihov izgled i karakteristike, mogu se mijenjati s dobi. Kod dijela osoba može se razviti Lennox-Gastautov sindrom ili drugi oblik razvojne i epileptičke encefalopatije.

Neepileptički simptomi i pridružene teškoće

Kompleks tuberozne skleroze multisistemski je poremećaj. To znači da se uz epilepsiju i razvojne teškoće mogu pojaviti promjene u više organa, a vrsta i težina manifestacija mijenjaju se tijekom života.

Neće svaka osoba imati sve navedene promjene. Neke imaju zahvaćeno samo nekoliko organskih sustava, dok druge trebaju praćenje i liječenje više specijalista.

Neće svaka osoba imati sve opisane manifestacije. Međutim, izostanak simptoma ne znači da određeni organ nije potrebno pratiti.

Pridružene teškoće i brojne kontrole snažno utječu na cijelu obitelj. Roditelji i skrbnici često koordiniraju neurologiju, nefrologiju, kardiologiju, dermatologiju, psihijatriju, rehabilitaciju, genetske preglede i školsku podršku. Zato koordinacija skrbi i podrška obitelji moraju biti sastavni dio liječenja.

Liječenje kompleksa tuberozne skleroze

Liječenje kompleksa tuberozne skleroze mora biti individualno, cjeloživotno i usmjereno na cijelu osobu. Ne postoji jedno liječenje koje uklanja gensku promjenu ili istodobno rješava sve manifestacije KTS-a.

Cilj liječenja je što bolje kontrolirati epilepsiju, spriječiti oštećenje organa, pravodobno prepoznati rast tumora, liječiti TAND teškoće, očuvati razvoj i samostalnost te poboljšati kvalitetu života osobe i obitelji.

Liječenje se može sastojati od praćenja, antiepileptičkih lijekova, mTOR inhibitora, kirurških zahvata, intervencijske radiologije, dermatološkog liječenja, psiholoških i psihijatrijskih intervencija te drugih potpornih terapija.

Važno je redovito procjenjivati:

  • jesu li napadaji potpuno ili djelomično kontrolirani,
  • postoji li nova epileptička aktivnost na EEG-u,
  • raste li SEGA ili druga promjena u mozgu,
  • pojavljuju li se glavobolja, povraćanje ili promjene ponašanja,
  • raste li broj ili veličina promjena na bubrezima,
  • kakvi su krvni tlak i bubrežna funkcija,
  • postoje li simptomi plućne bolesti,
  • kako terapija utječe na imunitet, rast, hranjenje i svakodnevno funkcioniranje,
  • pojavljuju li se nove TAND teškoće,
  • kakva je kvaliteta života osobe i obitelji.

Individualni protokol za hitna stanja

Osobe s KTS-om koje imaju rizik produljenih napadaja, serija napadaja ili epileptičkog statusa trebaju imati individualni pisani protokol za hitna stanja.

Protokol treba sadržavati opis napadaja, naziv i dozu lijeka za hitno zaustavljanje epileptičkog napadaja, način primjene, mogućnost ponavljanja doze, vrijeme kada treba pozvati hitnu medicinsku pomoć i upute za postupanje kod poremećaja disanja.

Obitelj treba imati i informacije o hitnim simptomima koji nisu nužno povezani s epilepsijom, primjerice znakovima hidrocefalusa, bubrežnog krvarenja, srčane aritmije ili pneumotoraksa.

Odrastanje s kompleksom tuberozne skleroze

Kompleks tuberozne skleroze cjeloživotno je stanje. Djeca s KTS-om odrastaju, ali potreba za zdravstvenim praćenjem ne prestaje s punoljetnošću.

Klinička se slika mijenja s dobi. Srčani rabdomiomi često se smanjuju, dok promjene na bubrezima mogu postati brojnije i veće. Angiofibromi lica i fibromi uz nokte mogu postati izraženiji, a kod žena se nakon puberteta može razviti LAM.

Epilepsija kod nekih osoba s vremenom postane rjeđa ili uđe u remisiju, dok kod drugih ostaje farmakorezistentna. U istraživanjima odraslih osoba značajan dio nije postigao potpunu kontrolu napadaja, osobito osobe s intelektualnim teškoćama i više vrsta napadaja.

TAND teškoće ne završavaju djetinjstvom. U odrasloj dobi mogu postati izraženije teškoće organizacije, planiranja, socijalnih odnosa, anksioznosti, depresije, raspoloženja i samostalnog upravljanja zdravljem.

Neke odrasle osobe s KTS-om žive potpuno samostalno, rade, imaju partnerske odnose i osnivaju obitelj. Druge trebaju pomoć u donošenju odluka, upravljanju terapijom, financijama, stanovanju, osobnoj skrbi i sigurnosti.

Redovito praćenje u odrasloj dobi treba obuhvatiti:

  • epilepsiju i EEG prema potrebi,
  • MR mozga i praćenje poznate SEGA-e,
  • bubrege, krvni tlak i bubrežnu funkciju,
  • pluća, osobito kod žena,
  • kožu,
  • oči i vid,
  • TAND i mentalno zdravlje,
  • zube i usnu šupljinu,
  • nuspojave dugotrajne terapije,
  • reproduktivno i genetsko savjetovanje.

Prijelaz iz pedijatrijske u odraslu zdravstvenu skrb treba planirati unaprijed. Tranzicija ne smije biti samo predaja medicinske dokumentacije, nego strukturiran proces u kojem se jasno određuje tko u odrasloj dobi koordinira neurološko, nefrološko, pulmološko, kardiološko, dermatološko, psihijatrijsko i drugo praćenje.

Za odraslu osobu važno je pripremiti sažetak koji uključuje potvrđenu dijagnozu i genetski nalaz, obiteljsku anamnezu, sve poznate organske manifestacije, vrste napadaja, EEG i MR nalaze, trenutačne i ranije lijekove, primjenu everolimusa, kanabidiola ili terapijske primjene ketogene dijete, kirurške zahvate i protokol za hitna stanja.

Sažetak treba uključiti i podatke o bubrežnim promjenama i funkciji, krvnom tlaku, SEGA-i, plućima, srčanim promjenama, koži, vidu, TAND teškoćama, komunikaciji, obrazovanju, radu i opsegu svakodnevne podrške.

Osobe koje planiraju trudnoću trebaju pravodobno genetsko savjetovanje jer svako dijete osobe s patogenom promjenom ima 50% mogućnosti naslijediti KTS. Prije trudnoće potrebno je procijeniti lijekove, bubrežnu funkciju, pluća, srce i druge moguće rizike.

Punoljetnost donosi i pravna i socijalna pitanja. Potrebno je prema individualnim sposobnostima planirati podršku pri donošenju odluka, zastupanje, ostvarivanje prava, obrazovanje, rad, stanovanje, osobnu asistenciju i dugoročnu skrb.

Odrasle osobe s KTS-om trebaju sigurnu, dostojanstvenu i koordiniranu skrb. Čak i osoba koja nema epilepsiju ili značajne teškoće u svakodnevnom funkcioniranju treba nastaviti preporučeno praćenje jer se bubrežne, plućne i druge manifestacije mogu prvi put pojaviti u odrasloj dobi.

Važna poruka roditeljima i skrbnicima

Kompleks tuberozne skleroze je bolest raznolike kliničke slike i tijeka. Dijagnoza sama po sebi ne može unaprijed odrediti koliko će teškoća dijete ili odrasla osoba imati.

Rano postavljena dijagnoza, praćenje EEG-a u dojenačkoj dobi, brzo liječenje epileptičkih napadaja, redovite kontrole organa i pravodobna podrška razvoju mogu značajno utjecati na tijek bolesti.

Roditelji nisu uzrokovali promjenu u genima TSC1 ili TSC2. Bolest nije nastala zbog nečega što su učinili ili propustili učiniti.

Nije moguće spriječiti svaku promjenu, napadaj ili komplikaciju. To ne znači da obitelj nešto radi pogrešno. Cilj praćenja nije živjeti u stalnom strahu, nego prepoznati promjene dovoljno rano da se mogu liječiti prije nego što uzrokuju ozbiljne posljedice.

Napredak se ne mjeri samo brojem tumora ili napadaja. Važno poboljšanje može biti i bolji san, sigurnije ponašanje, lakše učenje, manja anksioznost, veća samostalnost, dobro očuvana bubrežna funkcija ili aktivnije sudjelovanje u svakodnevnom životu.

Roditelji i skrbnici ne trebaju sve znati odmah i ne trebaju sami koordinirati cijeli sustav. Potrebni su multidisciplinarni tim, jasne pisane preporuke, plan kontrola, individualni protokol za hitna stanja i sustav podrške koji razumije da je KTS bolest cijele osobe, a ne samo jednoga organa.

Svaka osoba s kompleksom tuberozne skleroze više je od svoje dijagnoze. Iza bolesti je dijete, mlada ili odrasla osoba s vlastitim sposobnostima, interesima, odnosima, izborima i pravom na kvalitetan, uključen i dostojanstven život.

Postani član