Prije 100 godina, točnije 27. srpnja 1921 g., dr. Wilder, endokrinolog na Mayo klinici, je stvorio hipotezu da bi dijeta bogata mastima i ograničena ugljikohidratima mogla oponašati metaboličke promjene gladovanja i time postići pozitivne učinke kod oboljelih od epilepsije. Samo dan kasnije objavljena je serija slučajeva koja je uključivala troje oboljelih od epilepsije. Provedbom ketogene dijete zabilježeno je poboljšanje simptoma epilepsije, a zanimljiva je činjenica da je dvoje oboljelih bilo odrasle dobi. Ovo je bio začetak klasične ketogene dijete koja se često primjenjivala u kliničkoj praksi sve do početka primjene fenitoina. Iako je gotovo pola stoljeća bila relativno zaboravljena, svoju popularnost je ponovo stekla 1990-tih godina. Zahvaljujući brojnim stručnjacima danas razlikujemo više vrsta ketogenih dijeta. Osim klasične ketogene dijete, ketogena dijeta sa srednjelančanim trigliceridima se počela primjenjivati 1970-tih godina, a 2000-tih godina nastale su manje restriktivne verzije poput modificirane Atkinsove dijete i dijete s namirnicama niskog glikemijskog indeksa (1). Nešto kasnije, 2008. godine, provedeno je prvo randomizirano kontrolirano istraživanje o učinku ketogene dijete na tvrdokorne epilepsije čiji su rezultati itekako potvrdili zašto bi ketogena dijeta trebala biti dio ne-farmakološkog liječenja za ovu populaciju (2). Danas je sve više istraživanja na ovu temu, mnogo retrospektivnih, prospektivnih istraživanja i prikaza slučajeva, a Cochranova analiza učinka ketogene dijete iz 2020. godine obuhvatila je 4 randomizirano kontrolirana istraživanja kod pedijatrijske populacije. Analizom je utvrđeno da djeca koja provode ketogenu dijetu imaju tri puta veću šansu postići potpunu kontrolu napadaja i šest puta veću šansu u postizanju smanjenja učestalosti epileptičkih napadaja preko 50% u usporedbi s uobičajenom antiepileptičkom terapijom (3).

Sveukupno gledajući na ketogene dijete i tvrdokorne epilepsije, možemo reći da smo danas daleko stigli. Razvijene su smjernice za primjenu ketogene dijete kod djece (4), odraslih (5) i dojenčadi (6), a postoje i smjernice za parenteralnu primjenu ketogene dijete (7). Učinak ketogenih dijeta je dobro poznat i stoga ih se treba razmatrati kao opcija liječenja u ranijoj fazi tijeka bolesti, a ne ostavljati kao posljednji pokušaj.

 

KETOGENE DIJETE ZA OSTALA OBOLJENJA

Neurometaboličke bolesti

Sindrom nedostatka transportera glukoze tipa 1 je uzrokovan nedostatkom transportnog proteina odgovornih za prijenos glukoze preko krvno-moždane barijere u mozak. Ketogena dijeta se predlaže kao prvi izbor liječenja jer se ketonska tijela mogu iskoristiti kao alternativni izvor energije za mozak. Klasična ketogena dijeta značajno smanjuje učestalost epileptičkih napadaja kod većine oboljelih te poboljšava poremećaje kretanja, neurološku i kognitivnu funkciju (8-14) bez značajnih nuspojava, kratkotrajno na upalne i metaboličke profile (15) ili dugotrajno na kompoziciju tijela i mineralizaciju kostiju (16). Dva istraživanja su istaknula korištenje različitih protokola za ketogenu dijetu. Liječnici iz Japana su zabilježili pozitivne učinke ketogene dijete kod 34 oboljelih (pet je provodilo klasičnu ketogenu dijetu, devet ketogenu dijetu sa srednjelančanim trigliceridima, 18 modificiranu Atkinsovu dijetu, jedan dijetu namirnicama s niskim glikemijskim indeksom te kod jednog nije specificirana vrsta dijete) (17). Američkim istraživanjem je obuhvaćeno 90 oboljelih koji su provodili ketogenu dijetu pri čemu nije utvrđena značajna razlika u ishodima odnosno kontroli epileptičkih napadaja između pojedinih vrsta dijete (59 je provodilo klasičnu ketogenu dijetu, 29 modificiranu Atkinsovu dijetu, četvero ketogenu dijetu sa srednjelančanim trigliceridima, i dvoje dijetu s namirnicama niskog glikemijskog indeksa) uzimajući u obzir i prelaske s jedne vrste dijete na drugu (18). Međutim, međunarodne smjernice za sindrom nedostatka transportera glukoze tipa 1 predlažu da bi klasična ketogena dijeta mogla biti bolji izbor za mlađu djecu jer su tipično razine ketonskih tijela više, a modificirana Atkinsova dijeta za adolescente i odrasle zbog bolje izvodljivosti, suradljivosti i poboljšanja kvalitete života. Dijeta s namirnicama niskog glikemijskog indeksa se ne preporučuje zbog nedostatka dokaza o učinkovitosti za sindrom nedostatka transportera glukoze tipa 1 te zbog manje proizvodnje ketonskih tijela u usporedbi s ostalim ketogenim dijetama (19).

Nedostatak piruvat dehidrogenaze je teški mitohondrijski poremećaj uzrokovan nedostatkom enzima uključenih u metabolizam glukoze (20). Može se prezentirati s laktacidozom i različitim stupnjevima neurološke degeneracije kod dojenčadi i djece uključujući i epileptičke napadaje, a prognoza je loša. Prvi izbor liječenja je ketogena dijeta kojom će se zaobići metabolička blokada i osigurati ketonska tijela kao alternativno gorivo. Iako se neće u potpunosti umanjiti postojeći klinički simptomi, progresivni gubitak neurološke funkcije može se usporiti ako se ketogena dijeta uvede u ranoj dobi (20,21,22). Uglavnom se preporučuje klasična ketogena dijeta zbog strožeg ograničenja unosa ugljikohidrata koji je povezan s većim poboljšanjima u kliničkim ishodima (21) iako jedan prikaz slučaja opisuje i da modificirana ketogena dijeta može biti korisna (23). Objavljeno je istraživanje s ukupno 19 oboljelih od kojih je sedam provodilo klasičnu ketogenu dijetu, a 12 modificiranu ketogenu dijetu. Medijan trajanja provedbe dijete je iznosio 2,9 godina te se ketogeni omjer, za vrijeme ovog razdoblja, povisio kod gotovo svih sudionika. Pokazalo se da je ketoza važna u održavanju koristi dijeta na motorički i neurokognitivni razvoj (24).

Neuodegenerativne bolesti

Specifična metabolička abnormalnost Alzheimerove bolesti je stvaranje izvanstaničnih plakova koji sadrže bjelančevine amiloide. Ketogena dijeta pruža zaštitu od učinaka nakupljanja amiloida što je dokazano na životinjskom modelu (25,26), a restrikcija kalorijskog unosa može imati pozitivan učinak putem regulacije obitelji enzima sirtuina koji su posreduju u ˝anti-aging˝ procesu (27,28). Pretklinički stadij Alzheimerove bolesti je povezan s redukcijom metabolizma glukoze u mozgu (29) što može pridonijeti čimbenicima rizika za razvoj bolesti kao i za njene posljedice tj. ishode. Kako mozak i dalje može normalno iskorištavati ketonska tijela, terapijski učinak u ranim fazama bolesti potencijalno se postiže nadomještanjem za nedostatan metabolizam glukoze (29,30). Potrebna razine ketoze je vjerojatno manja u usporedbi kod osoba oboljelih od epilepsije, a istraživanja u tijeku proučavaju kako se to može postići visoko masnom dijetom, srednjelančanim trigliceridima (MCT) ili ketonskim esterima. U randomiziranom, dvostruko slijepom, istraživanju u kojem je obuhvaćeno 152 oboljelih s blažim do umjerenim stadijem Alzheimerove bolesti, skupina koja je tretirana s MCT-ima je imala značajno poboljšanje kognitivne funkcije u usporedbi s kontrolnom skupinom (31). Koristi dijete obogaćene MCT-ima su primijećene samo kod oboljelih bez specifičnog genotipa (APOε4 – čimbenik rizika za ovu bolest). Poboljšanje kognitivne funkcije uzrokovane MCT-ima je možda nepovezano s proizvodnjom ketonskih tijela: kaprilna (C8:0) i kaprinska (C10:0) masna kiselina su poboljšale kognitivne funkcije ostarjelih štakora, no nisu povisile razinu ketonskih tijela u mozgu (32). Povećan unos esencijalnih masnih kiselina putem visoko masne dijete može poboljšati kognitivnu disfunkciju (33). U preglednom radu većina uključenih istraživanja navodi da su se provedbom ketogene dijete ili obogaćivanjem prehrane uljem srednjelančanih triglicerida značajno poboljšali kognitivni ishodi (kognicija, pamćenje i izvršne funkcije) (34), a ažurirani pregled je uključio i poboljšan metabolizam mozga kao pozitivan ishod ketogene dijete koja se dobro podnosila te uzrokovala česte, ali minimalne gastrointestinalne nuspojave (35). Nedavno je provedeno i randomizirano kontrolirano istraživanje u kojem je 21 oboljelih isto i završilo. Provodila se modificirana ketogena dijeta u trajanju od 12 tjedana, a svi oboljeli u toj skupinu su postigli nutritivnu ketozu. Rezultati testova ADL-a (aktivnost svakodnevnog života) i kvalitete života su upućivali na poboljšanje u svakodnevnom funkcioniranju i kvaliteti života oboljelih (36).

Parkinsonova bolest je karakterizirana progresivnom smrti moždanih dopaminergičkih neurona uzrokovane mitohondrijskom disfunkcijom. Ketonska tijela mogu pružati izvor energije za ove rizične neurone, a poboljšanje mitohondrijske funkcije uzrokovane ketonskim tijelima može zaštititi stanice od stanja koja zahtijevaju veliku opskrbu energijom (27). Istraživanja na životinjskim modelima sugeriraju da ketogena dijeta može zaštititi dopaminergičku neurodegeneraciju i poboljšati motoričke funkcije (37,38) s važnom ulogom glutationa (39). Istraživanje izvedivosti provedbe ketogene dijete kod sedam oboljelih od Parkinsove bolesti je izvijestilo o smanjenju u prosječnom rezultatu ocjenjivanja bolesti kod pet oboljelih koji su dovršili istraživanje (40). U randomizirano kontroliranom istraživanju od 47 oboljelih 37 ga je završilo. Tijekom razdoblja od 8 tjedana oboljeli su podijeljeni u dvije skupine: jedna je provodila ketogenu dijetu, a druga niskomasnu dijetu. U obje skupine postignuti su bolji rezultati u prvom dijelu jedinstvene ocjenske ljestvice za procjenu Parkinsonove bolesti odnosno zabilježeno je poboljšanje u pogledu postojećih urinarnih poteškoća, boli, umora i kognitivnog oštećenja. Cjelokupno, u obje grupe su značajno poboljšani motorni i ne-motorni simptomi, no u skupini na ketogenoj dijeti poboljšanja ne-motoričkih simptoma su bila učestalija (41). Jedno istraživanje se usredotočilo na učinak ketogene dijete na kvalitetu glasa, a rezultati su pokazali da se kod oboljelih na ketogenoj dijeti značajno poboljšali parametri indeksa vokalnih poteškoća u usporedbi sa standardnom, uravnoteženom prehranom (42).

Neuromuskulatorne bolesti

Amiotrofična lateralna skleroza je progresivna bolest koja zahvaća motorne neurone te dovodi do slabosti mišića i invalidnosti. Za sada nema objavljenih rezultata kliničkih istraživanja, no istraživanja na životinjskim modelima ukazuju kako bi ketogena dijeta mogla pomoći putem usporavanja progresivnog gubitka neurona tako da poboljšava mitohondrijsku funkciju i povećava proizvodnju ATP-a (43,44). Osim toga, i visoko kalorijska dijeta bi mogla produljiti preživljavanje neurona (45).

U tijeku je i randomizirano kontrolirano istraživanje u kojem su uključeni oboljeli od multiple skleroze kako bi se utvrdio učinak ketogene dijete i intermitentnog gladovanja na broj novih lezija te promjene u postotku relapsa, progresiji poteškoća, umoru, depresiji, kognitivnoj funkciji, kvaliteti života, markerima upale, oksidativnom stresu i autofagiji (46).

Tumori mozga

Godine 1924. Otto Warburg prvi je predložio da se stanice raka razlikuju od normalnih, zdravih stanica na temelju načina na koji dobivaju energiju za preživljavanje i rast. Prepoznao je da dobivaju energiju fermentacijom glukoze u prisutnosti kisika (aerobnom glikolizom) umjesto korištenja učinkovitijeg mitohondrijskog sustava (oksidativne fosforilacije) kojeg preferiraju zdrave stanice (47). Za razliku od poboljšanja kvalitete života i preživljavanja za mnoge vrste tumora, ishod za one s tumorom mozga nije se poboljšao desetljećima. Poznato je da se ovi agresivni tumori sastoje od raznih tipova stanica i to ih čini manje osjetljivima na ciljane terapije. Međutim, poznato je da većina stanica tumora mozga ima disfunkcionalni energetski metabolizam i visoku ovisnost o glukozi, stoga istraživački timovi traže načine da tu spoznaju iskoriste kao aktivnu i učinkovitu komponentu upravljanja tumorom mozga. Iz istraživanja učinka ketogene dijete u oboljelih od epilepsije poznato je da se zdrave moždane stanice s lakoćom prilagođavaju ovoj metaboličkoj promjeni i lako koriste ketonska tijela kao svoj novi primarni izvor energije. Međutim, sugerira se da se stanice raka mozga možda neće tako lako prilagoditi i da bi mogle biti oštećene ovom promjenom (48).

Godine 2010. istraživanja na mišjem modelu multiformnog glioblastoma izvijestila su da ketogena dijeta: specifično usporava rast tumora, sprječava porast reaktivnih kisikovih spojeva povezanih s rastom tumora i utječe na ukupnu ekspresiju gena u tkivu tumora (49). Nešto kasnije, ista istraživačka skupina izvijestila je da ketogena dijeta značajno poboljšava učinak zračenja u istom modelu (50). Dulje od desetljeća profesor Tom Seyfried i suradnici proučavaju koncept tumora kao metaboličke bolesti (51). Godine 2012. predložili su da bi ketogena dijeta (u kombinaciji s lijekovima koji kontroliraju dostupnost glukoze i glutamina) mogla biti održiva alternativa za standardu skrb u liječenju multiformnog glioblastoma (52). Godinu kasnije, istraživanja na mišjem modelu metastatskog tumora pokazala su da bi se pozitivan utjecaj ketogene dijete na preživljavanje mogao dodatno poboljšati u kombinaciji s hiperbaričnom terapijom kisikom (53).

Korištenje ketogene dijete sa srednjelančanim trigliceridima kao dodatna komponenta u liječenju dva pedijatrijska slučaja tumora mozga, prvi put je objavljeno 1995 godine (54). Pronašli su prosječno smanjenje od 21,8% u unosu glukoze na mjestu tumora pri čemu je jedan oboljeli imao značajna klinička poboljšanja u raspoloženju i razvoju vještina tijekom odam tjedana trajanja ispitivanja te je nastavio provoditi dijetu 12 mjeseci. Oba oboljela nakon četiri i pet godina nakon dijagnoze izvijestila su o dobroj kvaliteti života. Godine 2007. zabilježena je uporaba kalorijski ograničene ketogene dijete (oko 600 kcal/dan, što je dovelo do 20% gubitka tjelesne težine) kod 65-godišnje žene uz standardnu terapiju. Nakon dva mjeseca liječenja, nije otkriveno vidljivo tkivo tumora mozga. Međutim, 10 tjedana nakon obustave stroge dijetetske terapije, MR-om je utvrđena pojava recidiva (55). Mala retrospektivna studija iz 2014. godine je uključila 53 oboljela od multiformnog glioblastoma,  a šestero je provodilo ketogenu dijetu uz standardnu terapiju (56). Autori su izvijestili da je ketogena dijeta bila sigurna i dobro se podnosila te se činilo da značajno smanjuje razinu glukoze u krvi čak i kada su se koristile visoke doze steroida. Zaključili su da bi ketogena dijeta mogla poboljšati odgovor na standardno liječenje i prognozu. U istraživanju Dardisa i suradnika, oboljeli od glioblastoma su provodili klasičnu ketogenu dijetu s:  ketogenim omjerom za vrijeme radijacije i kemoterapije u trajanju od 6 tjedana, nakon čega se poticala provedba modificirane Atkinsove dijete. Sveukupno 12 oboljelih je dovršilo istraživanje, a među njima nije zabilježen gubitak tjelesne mase veći od 10% u usporedbi s tjelesnom masom prije uvođenja ketogene dijete. Također, razdoblje bez progresije je iznosilo 7 mjeseci, a cjelokupno preživljavanje 29,3 mjeseca (57). Sustavni pregled iz 2018. godine obuhvatio je šest istraživanja koja su izvijestila o produljenom razdoblju bez progresije bolesti i cjelokupnog preživljavanja (58). Isti autori su intervjuirali oboljele od glioma visokog stupnja te izvijestili da 69% (119 oboljelih) smatra kako bi se modificirana ketogena dijeta trebala ponuditi kao terapijska opcija, a 73% (125 oboljelih) su pokazali želju da pokušaju s ovom dijetoterapijom u razdoblju od tri mjeseca (59). Ujedno je u tijeku i prospektivno istraživanje za oboljele od glioblastoma u kojem se prati učinak modificirane ketogene dijete i ketogene dijete sa srednjelančanim trigliceridima (60). Voss i suradnici su 2020. godine proveli istraživanje u kojem su proučavali učinke kalorijski ograničene ketogene dijete i ketogene dijete s intermitentnim gladovanjem. U obje skupine se dijeta dobro podnosila, a gubitak tjelesne mase je bio umjeren. Nije utvrđena značajna razlika u razdoblju bez progresije (povećano za 20% u skupini na ketogenoj dijeti s intermitentnim gladovanjem i 16% u skupini na kalorijski ograničenoj ketogenoj dijeti) kao ni u cjelokupnom preživljavanju. Međutim, u skupini na ketogenoj dijeti s intermitentnim gladovanjem, kod oboljelih kojima je šestog dana razina glukoze u krvi bila ispod medijana (83,5 md/dL) je utvrđena značajna razlika u razdoblju bez progresije i preživljavanju (61).

Autizam

Poremećaj iz autističkog spektra je vrlo složen neurorazvojni poremećaj koji zahvaća sve aspekte dječje ličnosti (komunikacija, motorika, ponašanje i učenje). Prisutna je tzv. autistička trijada odnosno izrazito i trajno oštećenje razvoja socijalnih interakcija, razvoja verbalne i neverbalne komunikacije i imaginativne aktivnosti te je prisutan izrazito ograničen, repetitivan i stereotipan repertoar ponašanja, interesa i aktivnosti (62). Gledajući ishode, potrebne su nove metode liječenja, a jedna od terapijskih mjera bi mogla biti i ketogena dijeta. Još 2003. godine provedeno je istraživanje u kojem se pratio učinak ketogene dijete kod djece s autističkim ponašajnim značajkama. Dijeta se provodila 6 mjeseci kod 30 djece od kojih je sedam nije toleriralo, a pet je odustalo. Cjelokupno gledajući kod 60% djece (18/30) došlo je do poboljšanja nekoliko parametara u skladu s ljestvicom za procjenu dječjeg autizma. Kod dva oboljela došlo je do značajnog poboljšanja (preko 12 jedinica), kod osam oboljelih prosječno poboljšanje (8-12 jedinica) te kod 8 manje poboljšanje (2-8 jedinica) (63). U novijem istraživanju, 45 djece je podijeljeno u tri skupine. Jedna skupine je bila kontrolna, a dvije intervencijske su se podijelile na skupinu koja je provodila modificiranu Atkinsovu dijetu i skupinu na dijeti bez glutena i bez kazeina. Rezultati su pokazali da je u obje intervencijske skupine došlo do značajnog poboljšanja, a kod djece na modificiranoj Atkinsovoj dijeti postignuti su bolji rezultati kognitivne funkcije i socijalnih interakcija (64). Lee i suradnici su izvijestili o učinku modificirane ketogene dijete bez glutena s obogaćivanjem prehrane uljem srednjelančanih triglicerida kod 15 djece u trajanju od tri mjeseca. Zabilježeno je značajno poboljšanje glavnih značajki autizma utvrđenih opservacijskim protokolom za dijagnostiku autizma-2. Nije utvrđena značajna razlika u testu ograničenih i ponavljajućih ponašajnih obrazaca, ali je utvrđeno značajno poboljšanje u rezultatima na ljestvici za procjenu dječjeg autizma (imitacija, korištenje tijela, strah, nervoza) (65).

Migrene

Migrena je kronična, epizodna primarna glavobolja. Simptomi u pravilu traju 4 do 72 sata i mogu biti jaki. Bol je često jednostrana, ali ne uvijek, pulsirajuća, te se pogoršava s fizičkom aktivnošću i praćena je autonomnim simptomima (npr. mučnina, osjetljivost na svijetlo, zvuk i mirise) (66). Kronična migrena je onesposobljavajući poremećaj, često neprepoznat i nedijagnosticiran. Oboljeli polovicu svog dana nerijetko trpe nepodnošljivu bol i prateće simptome što utječe na svakodnevne aktivnosti i sposobnost za rad te općenito funkcioniranje u obitelji i društvu. Što je veća učestalost napadaja glavobolje, to će biti veća razina funkcionalne onesposobljenosti i niža kvaliteta života (67).

I za ovu bolest je sve više govora o ketogenoj dijeti kao mogućoj terapijskoj opciji. Istraživanje iz 2019. godine je pratilo učinak kalorijski vrlo ograničene ketogene dijete (800 kcal/dan) kod pretilih osoba s migrenama. Rezultati su pokazali da je kalorijski ograničena ketogena dijeta značajno smanjila broj dana (više od 50%) sa simptomima migrene kod 74 % oboljelih u usporedbi s kontrolnom skupinom gdje je isto postiglo samo 8,6% oboljelih. Također napadaji migrena su bili značajno smanjeni u skupini koja je provodila ketogenu dijetu (68). Bongiovanni i suradnicu su 2021. godine izvijestili o učinku ketogene dijete na tvrdokorne kronične migrene. Nakon tri mjeseca provedbe dijete utvrđena su značajna poboljšanja; broj dana sa simptomima se smanjio s 30 na 7,5 (median), trajanje epizoda migrena s preko 24 sata na 5,5 sati (median) te je razina boli bila manja kod 55% oboljelih (69).

Psihijatrijski poremećaji

Psihijatrijski poremećaji su zdravstvena stanja koja uključuju promjene u emocija, razmišljanju i ponašanju (ili kombinaciju navedenih). Povezane su poteškoćama u socijalnom, radnom ili obiteljskom okruženju. Iako nedostaje istraživanja, postoje naznake kako bi ketogene dijeta mogla biti učinkovita za određene poremećaje poput: bipolarnog poremećaja, shizofrenije, depresije i narkolepsije (70).

Šećerna bolest

Američka udruga za šećernu bolest je 2019. godine uvrstila niskougljikohidratne dijete kao dio standardne njege za osobe oboljele od šećerne bolesti. Sustavni pregledni rad iz 2021. godine je obuhvatio 14 istraživanja te izvijestili o učinku ketogenih dijeta (71):

  1. Glikirani hemoglobin (HbA1c). Deset istraživanja pokazalo pozitivne učinke vrijednosti HbA1c, a klinička istraživanja utvrdila su značajnu razliku naspram kontrolnim skupinama.
  2. Nekoliko istraživanja je izvijestilo i u smanjenju broja korištenih lijekova.
  3. Tjelesna masa. Većina istraživanja je uočila gubitak tjelesne mase.
  4. Lipidni profil. Rezultati istraživanja variraju; neka su utvrdila značajnu razliku dok kod nekih nije uočena promjena.
  5. Parametri bubrežne funkcije. U tri istraživanja nije zabilježena značajna razlika, a u jednom je prijavljena poboljšana glomerularna filtracija.
  6. Parametri jetrene funkcije. U jednom istraživanju nije zabilježena značajna razlika u razinama ALT-a i AST-a, a u druga dva je došlo do značajnog smanjenja njihovih razina nakon 8 tjedana i 70 dana.

 

 

Literatura

  1. Wheless JW. History of the ketogenic diet. Epilepsia. 2008;49 Suppl 8:3-5. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01821.x
  2. Neal EG, Chaffe H, Schwartz RH, et al. The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2008;7:500-6.
  3. Martin‐McGill KJ, Jackson  CF, Bresnahan  R, Levy  RG, Cooper  Ketogenic diets for drug‐resistant epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 11. Art. No.: CD001903. doi: 10.1002/14651858.CD001903.pub4.
  4. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Auvin S, et al. Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open. 2018;3(2):175-192. Published 2018 May 21. doi:10.1002/epi4.12225
  5. Cervenka MC, Wood S, Bagary M, et al. International Recommendations for the Management of Adults Treated With Ketogenic Diet Therapies. Nurology. October 2021; 11 (5). doi:10.1212/CPJ.0000000000001007
  6. van der Louw E, van den Hurk D, Neal E, et al. Ketogenic diet guidelines for infants with refractory epilepsy. Eur J Paediatr Neurol. 2016;20(6):798-809. doi:10.1016/j.ejpn.2016.07.009
  7. van der Louw E, Aldaz V, Harvey J, et al. Optimal clinical management of children receiving ketogenic parenteral nutrition: a clinical practice guide. Dev Med Child Neurol. 2020;62(1):48-56. doi:10.1111/dmcn.14306
  8. Klepper J (2004) Impaired glucose transport into the brain: the expanding spectrum of glucose transporter type 1 deficiency syndrome. Curr Opin Neurol. 17(2):193-6.
  9. Klepper J, Diefenbach S, Kohlschütter A, Voit T (2004) Effects of the ketogenic diet in the glucose transporter 1 deficiency syndrome. Prostagland Leukot Essent Fatty Acids. 70(3):321-7.
  10. Klepper J, Scheffer H, Leiendecker B, et al (2005) Seizure control and acceptance of the ketogenic diet in GLUT1 deficiency syndrome: a 2- to 5-year follow-up of 15 children enrolled prospectively. Neuropediatrics. 36(5):302-8.
  11. Brockmann K (2009) The expanding phenotype of GLUT1-deficiency syndrome. Brain Dev. 31(7):545-52.
  12. Ramm-Pettersen A, Nakken KO, Skogseid IM, et al (2013) Good outcome in patients with early dietary treatment of GLUT-1 deficiency syndrome: results from a retrospective Norwegian study. Dev Med Child Neurol. 55(5):440-7.
  13. Ramm-Pettersen A, Stabell KE, Nakken KO, Selmer KK (2014) Does ketogenic diet improve cognitive function in patients with GLUT1-DS? A 6- to 17-month follow-up study. Epilepsy Behav. 39:111-5.
  14. Gumus H, Bayram AK, Kardas F, et al (2015) The effects of ketogenic diet on seizures, cognitive functions, and other neurological disorders in classical phenotype of Glucose Transporter 1 Deficiency Syndrome. Neuropediatrics 46(5):313-20.
  15. Bertoli S, Neri IG, Trentani C, et al (2015) Short-term effects of ketogenic diet on anthropometric parameters, body fat distribution, and inflammatory cytokine production in GLUT1 deficiency syndrome. Nutrition 31(7-8):981-7.
  16. Bertoli S, Trentani C, Ferraris C, et al (2014) Long-term effects of a ketogenic diet on body composition and bone mineralization in GLUT-1 deficiency syndrome: a case series. Nutrition 30(6):726-8.
  17. Oguni H, Ito Y, Otani Y, Nagata S (2018) Questionnaire survey on the current status of ketogenic diet therapy in patients with glucose transporter 1 deficiency syndrome (GLUT1DS) in Japan. Eur J Paediatr Neurol 22(3):482-7.
  18. Kass HR, Winesett SP, Bessone SK, et al (2016) Use of dietary therapies amongst patients with GLUT1 deficiency syndrome. Seizure 35:83-7.
  19. Klepper J, Akman C, Armeno M, et al. Glut1 Deficiency Syndrome (Glut1DS): State of the art in 2020 and recommendations of the international Glut1DS study group. Epilepsia Open. 2020;5(3):354-365. Published 2020 Aug 13. doi:10.1002/epi4.12414
  20. Prasad C, Rupar T, Prasad AN (2011) Pyruvate dehydrogenase deficiency and epilepsy. Brain Dev 33(10):856-65.
  21. Wexler ID, Hemalatha SG, McConnell J, et al (1997) Outcome of pyruvate dehydrogenase deficiency treated with ketogenic diets. Studies in patients with identical mutations. Neurology. 49(6):1655-61.
  22. Di Pisa V, Cecconi I, Gentile V, et al (2012) Case report of pyruvate dehydrogenase deficiency with unusual increase of fats during ketogenic diet treatment. J Child Neurol. 27(12):1593-6.
  23. El-Gharbawy AH, Boney A, Young SP, Kishnani PS (2011) Follow-up of a child with pyruvate dehydrogenase deficiency on a less restrictive ketogenic diet. Mol Genet Metab. 102(2):214-5.
  24. Sofou K, Dahlin M, Hallböök T, et al (2017) Ketogenic diet in pyruvate dehydrogenase complex deficiency: short- and long-term outcomes. JIMD 40 (2) 237-45.
  25. Van der Auwera I, Wera S, Van Leuven F, Henderson ST (2005) A ketogenic diet reduces amyloid beta 40 and 42 in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nutr Metab (Lond) 2:28.
  26. Kashiwaya Y, Bergman C, Lee J, et al (2013) A ketone ester diet exhibits anxiolytic and cognition-sparing properties, and lessens amyloid and tau pathologies in a mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiology of Aging. 34(6):1530–9.
  27. Barañano KW, Hartman AL (2008) The ketogenic diet: uses in epilepsy and other neurologic illnesses. Curr Treat Options Neurol. 10(6):410-9.
  28. Qin W, Yang T, Ho L, et al (2006) Neuronal SIRT1 activation as a novel mechanism underlying the prevention of Alzheimer disease amyloid neuropathology by calorie restriction. J Biol Chem. 281(31):21745-54..
  29. Hertz L, Chen Y, Waagepetersen HS (2015) Effects of ketone bodies in Alzheimer’s disease in relation to neural hypometabolism, β-amyloid toxicity, and astrocyte function. J Neurochem. 134(1):7-20
  30. Cunnane SC, Courchesne-Loyer A, St-Pierre V, et al (2016) Can ketones compensate for deteriorating brain glucose uptake during aging? Implications for the risk and treatment of Alzheimer’s disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1367:12- 20.
  31. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, Garvin F, Jones JJ, Costantini LC (2009) Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Nutr Metab (Lond) 6:31.
  32. Wang D, Mitchell ES (2016) Cognition and Synaptic-Plasticity Related Changes in Aged Rats Supplemented with 8- and 10-Carbon Medium Chain Triglycerides. PLoS One. 11(8): e0160159.
  33. Kotani S, Sakaguchi E, Warashina S, et al (2006) Dietary supplementation of arachidonic and docosahexaenoic acids improves cognitive dysfunction. Neurosci Res. 56(2):159-64.
  34. Lilamand M, Porte B, Cognat E, Hugon J, Mouton-Liger F, Paquet C. Are ketogenic diets promising for Alzheimer’s disease? A translational review. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):42. Published 2020 Apr 14. doi:10.1186/s13195-020-00615-4
  35. Lilamand M, Mouton-Liger F, Paquet C. Ketogenic diet therapy in Alzheimer’s disease: an updated review. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2021;24(4):372-378. doi:10.1097/MCO.0000000000000759
  36. Phillips MCL, Deprez LM, Mortimer GMN, et al. Randomized crossover trial of a modified ketogenic diet in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2021;13(1):51. Published 2021 Feb 23. doi:10.1186/s13195-021-00783-x
  37. Tieu K, Perier C, Caspersen C, et al (2003) D-beta-hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features of Parkinson disease. J Clin Invest. 112(6):892-901.
  38. Shaafi S, Najmi S, Aliasgharpour H, et al (2016) The efficacy of the ketogenic diet on motor functions in Parkinson’s disease: A rat model. Iran J Neurol. 15(2):63-9.
  39. Cheng B, Yang X, An L, Gao B, Liu X, Liu S (2009) Ketogenic diet protects dopaminergic neurons against 6-OHDA neurotoxicity via up-regulating glutathione in a rat model of Parkinson’s disease. Brain Res. 1286:25-31.
  40. Vanitallie TB, Nonas C, Di Rocco A, Boyar K, Hyams K, Heymsfield SB (2005) Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: a feasibility study. Neurology 64(4):728-30.
  41. Phillips MCL, Murtagh DKJ, Gilbertson LJ, Asztely FJS, Lynch CDP. Low-fat versus ketogenic diet in Parkinson’s disease: A pilot randomized controlled trial [published correction appears in Mov Disord. 2019 Jan;34(1):157]. Mov Disord. 2018;33(8):1306-1314. doi:10.1002/mds.27390
  42. Koyuncu H, Fidan V, Toktas H, Binay O, Celik H. Effect of ketogenic diet versus regular diet on voice quality of patients with Parkinson’s disease [published online ahead of print, 2020 Sep 6]. Acta Neurol Belg. 2020;10.1007/s13760-020-01486-0. doi:10.1007/s13760-020-01486-0
  43. Zhao Z, Lange DJ, Voustianiouk A, et al (2006) A ketogenic diet as a potential novel therapeutic intervention in amyotrophic lateral sclerosis. BMC Neurosci. 3;7:29.
  44. Siva N (2006) Can ketogenic diet slow progression of ALS? Lancet Neurol. 5(6):476.
  45. Paganoni S, Wills AM. (2013) High-fat and ketogenic diets in amyotrophic lateral sclerosis. J Child Neurol. 28(8):989-92
  46. Bahr LS, Bock M, Liebscher D, et al. Ketogenic diet and fasting diet as Nutritional Approaches in Multiple Sclerosis (NAMS): protocol of a randomized controlled study. Trials. 2020;21(1):3. Published 2020 Jan 2. doi:10.1186/s13063-019-3928-9
  47. Warburg O. The origin of cancer cells. Science 1956 123: 309-314
  48. Ketogenic therapy and brain tumors. Dostupno na: https://www.matthewsfriends.org/keto-therapies/keto-therapies-for/brain-cancer/
  49. Stafford P, Adelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma. Nutrition & Metabolism 2010 7:74 http://www.nutritionandmetabolism.com/content/7/1/74
  50. Abdelwahab MG, Fenton KE, Preul MC, Rho JM, Lynch A, Stafford P, Scheck AC. The ketogenic diet is an effective adjuvant to radiation therapy for the treatment of malignant glioma. PLoS One 2012 7(5): e36197 http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0036197
  51. Seyfried TH, Shelton LM. Cancer as a metabolic disease. Nutrition & Metabolism 2010 7:7 http://www.nutritionandmetabolism.com/content/7/1/7
  52. Seyfried TH, Marsh J, Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P. Is the restricted Ketogenic diet a viable alternative to the standard of care for managing malignant brain cancer. Epilepsy Research 2012 100: 310-326 (Special issue on Dietary treatments for epilepsy & other neurological disorders)
  53. Poff A, Ari C, Seyfried TN, D’Agostino DP. The ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy prolong survival in mice with systemic metastatic cancer. PLoS One 2013 8(6): e65522
  54. Nebeling L, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Effects of a Ketogenic Diet on tumour metabolism and nutritional status in pediatric oncology patients: two case reports. Journal of American College of Nutrition 1995 Vol 14, No2: 202-208
  55. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, Seyfried TN. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted diet: Case report. Nutrition & Metabolism 2010 7:33 http://www.nutritionandmetabolism.com/content/7/1/33
  56. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ, Glass J, Kim l, Shi W. Targeting metabolism with a ketogenic diet during the treatment of glioblastoma multiforme. Journal of Neurooncology 2014 117:125-131
  57. Dardis C, Renda L, Honea N, et al. ACTR-15. THERAPEUTIC KETOGENIC DIET (KD) WITH RADIATION AND CHEMOTHERAPY FOR NEWLY DIAGNOSED GLIOBLASTOMA – PRELIMINARY RESULTS FROM NCT02046187. Neuro Oncol. 2017;19(Suppl 6):vi4. doi:10.1093/neuonc/nox168.011
  58. Martin-McGill KJ, Srikandarajah N, Marson AG, Tudur Smith C, Jenkinson MD. The role of ketogenic diets in the therapeutic management of adult and paediatric gliomas: a systematic review. CNS Oncol. 2018;7(2):CNS17. doi:10.2217/cns-2017-0030
  59. Martin-McGill KJ, Marson AG, Tudur Smith C, Jenkinson MD. The Modified Ketogenic Diet in Adults with Glioblastoma: An Evaluation of Feasibility and Deliverability within the National Health Service. Nutr Cancer. 2018;70(4):643-649. doi:10.1080/01635581.2018.1460677
  60. Martin-McGill KJ, Marson AG, Tudur Smith C, Jenkinson MD. Ketogenic diets as an adjuvant therapy in glioblastoma (the KEATING trial): study protocol for a randomised pilot study. Pilot Feasibility Stud. 2017;3:67. Published 2017 Nov 28. doi:10.1186/s40814-017-0209-9
  61. Voss M, Wagner M, von Mettenheim N, et al. ERGO2: A Prospective, Randomized Trial of Calorie-Restricted Ketogenic Diet and Fasting in Addition to Reirradiation for Malignant Glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;108(4):987-995. doi:10.1016/j.ijrobp.2020.06.021
  62. Vlašić Cicvarić, I. i Modrušan Mozetič, Z. (2005). Pervazivni razvojni poremećaji. Medicina, 42(41). (1), 76-80. Preuzeto s https://urn.nsk.hr/urn:nbn:hr:184:747236
  63. Evangeliou A, Vlachonikolis I, Mihailidou H, et al. Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: pilot study. J Child Neurol. 2003;18(2):113-118. doi:10.1177/08830738030180020501
  64. El-Rashidy O, El-Baz F, El-Gendy Y, Khalaf R, Reda D, Saad K. Ketogenic diet versus gluten free casein free diet in autistic children: a case-control study. Metab Brain Dis. 2017;32(6):1935-1941. doi:10.1007/s11011-017-0088-z
  65. Lee RWY, Corley MJ, Pang A, et al. A modified ketogenic gluten-free diet with MCT improves behavior in children with autism spectrum disorder. Physiol Behav. 2018;188:205-211. doi:10.1016/j.physbeh.2018.02.006
  66. Dostupno na: http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-prirucnik/neurologija/glavobolja/migrena
  67. Bigal ME, Serrano D, Reed M, Lipton RB (2008) Chronic migraine in the population: Burden, diagnosis, and satisfaction with treatment. Neurology 71: 559–566.
  68. Di Lorenzo C, Pinto A, Ienca R, et al. A Randomized Double-Blind, Cross-Over Trial of very Low-Calorie Diet in Overweight Migraine Patients: A Possible Role for Ketones?. Nutrients. 2019;11(8):1742. Published 2019 Jul 28. doi:10.3390/nu11081742
  69. Bongiovanni D, Benedetto C, Corvisieri S, et al. Effectiveness of ketogenic diet in treatment of patients with refractory chronic migraine. Neurol Sci. 2021;42(9):3865-3870. doi:10.1007/s10072-021-05078-5
  70. Tillery EE, Ellis KD, Threatt TB, Reyes HA, Plummer CS, Barney LR. The use of the ketogenic diet in the treatment of psychiatric disorders. Ment Health Clin. 2021;11(3):211-219. Published 2021 May 12. doi:10.9740/mhc.2021.05.211
  71. Tinguely D, Gross J, Kosinski C. Efficacy of Ketogenic Diets on Type 2 Diabetes: a Systematic Review. Curr Diab Rep. 2021;21(9):32. Published 2021 Aug 27. doi:10.1007/s11892-021-01399-z